在固體製劑中，有很多藥品通過包衣改變藥物釋放特性，如緩控釋、腸溶、結腸定位、脈衝釋放等，或者達到掩味、防潮、提高穩定性、改善外觀等目的。流化床設備由於高效的乾燥效率，可以實現對微丸、顆粒、結晶、粉末等進行功能包衣，並達到理想的重現性。
水性包衣是薄膜包衣工藝的重要發展方向，特別是聚合物水分散體包衣技術發展較迅速。水分散體避免了有機溶劑包衣工藝的易燃易爆和環境污染等問題，而且固含量高、粘度低，工藝周期短。由於水為介質需要更高的蒸發熱能，而且水分散體對包衣成膜溫度的控制有較高要求，所以對設備乾燥效率和工藝參數控制提出更高的要求。在流化床工藝中，顆粒懸浮在流化空氣中包衣，從而保證良好的包衣均勻性和乾燥效率，是水性包衣工藝得以廣泛應用的基礎。
一、流化床工藝類型
流化床工藝目前主要有三種類型：頂噴、底噴、旋轉切線噴(見圖1)。由於設備構造不同，物料流化狀態也不相同。採用不同工藝，包衣質量和製劑釋放特性可能有所區別。原則上為了使衣膜均勻連續，每種工藝都應盡量減少包衣液滴的行程，即液滴從噴槍出口到底物表面的距離，以減少熱空氣對液滴產生的噴霧乾燥作用，使包衣液到達底物表面時，基本保持其原有的特性，濃度和粘度沒有明顯增加，以保證在底物表面理想的鋪展成膜特性，形成均勻、連續的衣膜。1、底噴工藝
又稱為Wurster系統，是流化床包衣的主要應用形式，已廣泛應用於微丸、顆粒，甚至粒徑小於50μm粉末的包衣。
底噴裝置的物料槽中央有一個隔圈，底部有一塊開有很多圓形小孔的空氣分配盤，由於隔圈內/外對應部分的底盤開孔率不同，因此形成隔圈內/外的不同進風氣流強度，使顆粒形成在隔圈內外有規則的循環運動。噴槍安裝在隔圈內部，噴液方向與物料的運動方向相同，因此隔圈內是主要包衣區域，隔圈外則是主要乾燥區域。顆粒每隔幾秒種通過一次包衣區域，完成一次包衣－乾燥循環。所有顆粒經過包衣區域的幾率相似，因此形成的衣膜均勻緻密。
實驗和中試型設備(空氣分配底盤直徑大至18英寸)使用一個隔圈和噴槍，形成一個包衣區域。大生產設備(空氣分配底盤直徑大至46英寸)增加隔圈和噴槍數量，擴大包衣區域以提高生產效率。
WursterHS是底噴工藝的一項新技術，對傳統Wurster噴槍系統進行了一些改進，使顆粒避免接觸到噴嘴局部還未充分霧化的包衣液滴，和噴嘴局部由於霧化壓力產生的負壓區域，因此顆粒產生粘結的幾率大大降低。與傳統Wurster系統相比，WursterHS系統中：1)噴液速率提高3-4倍，每個噴槍可達500-600g/min，因而充分利用了流化床的乾燥效率，縮短生產周期；2)噴槍可以使用較高的霧化壓力，以形成非常小的霧化液滴，滿足對小於100μm顆粒的包衣需求；3)顆粒避免接觸噴嘴局部的壓縮空氣高速區域，減少包衣初期的表面磨損，有利於保持恆定的比表面積。
2、切線噴工藝
切線噴技術與底噴技術具有可比性，有三個相同的物理特點：1)同向噴液，噴槍包埋在物料內，包衣液滴的行程短；2)顆粒經過包衣區域的幾率均等；3)包衣區域內顆粒高度密集，噴液損失小。由於這些特性，切線噴形成的衣膜質量較好，與底噴形成的衣膜質量相當，可適用於水性或有機溶劑包衣工藝。
切線噴裝置物料槽為圓柱形，底部帶有一個可調速的轉盤。轉盤和槽壁之間有一間隙，可通過進風氣流。間隙大小通過轉盤高度調節，以改變進風氣流線速度。顆粒由於受到三個力的作用：轉盤轉動產生的離心力、進風氣流推動力、顆粒自身重力，因而呈螺旋狀離心運動狀態。噴槍裝在物料槽側壁上，噴液方向沿著物料運動的切線方向。
實驗型設備(轉盤直徑大至0.5米)一般用單噴槍，中試和大生產設備(轉盤直徑大至2米)，一般採用2-6個噴槍。
3、頂噴工藝
頂噴工藝用於制粒已有50多年歷史，近30年在包衣上應用也很廣泛，主要用於水性的胃溶或腸溶包衣，一般不用於緩控釋。
頂噴裝置中顆粒受進風氣流推動，從物料槽中加速運動經過包衣區域，噴槍噴液方向與顆粒運動方向相反。經過包衣區域后顆粒進人擴展室，擴展室直徑比物料槽直徑大，因此氣流線速度減弱，顆粒受重力作用又回落到物料槽內。
與底噴和切線噴相比，頂噴的包衣效果相對較差，原因是：1)顆粒流化運動狀態相對不規則，因此少量的顆粒粘連常常不可避免，特別是對於粒徑小的顆粒。2)逆向噴液方式－包衣噴液與顆粒運動方向相反，因此包衣液從噴槍出口到顆粒表面的距離相對增加，進風熱空氣對液滴介質產生揮發作用，可能影響液滴粘度和鋪展成膜特性，工藝控制不好甚至會造成包衣液的大量噴霧乾燥現象，因此盡量不應採用頂噴工藝用於有機溶液包衣。
但頂噴工藝極適用於熱熔融包衣，該工藝採用蠟類或酯類材料在熔融狀態下進行包衣，不使用溶劑，特點是生產周期非常短，很適合包衣量比較大的品種和工藝。熱熔融包衣要形成高質量的衣膜，包衣過程必須保持物料溫度接近於包衣液的凝固點。包衣液管道和霧化壓縮空氣必需採取加熱保溫措施，以防止包衣液遇冷凝結。有報道採用熔點為69～74℃的Compritol888包衣製備控釋8小時的茶鹼微丸，亦有報道採用熔點61～65℃的白色蜂蠟包衣製備氯化鉀緩釋顆粒。
二、薄膜包衣基本原理
薄膜包衣的基本過程是：當顆粒通過包衣區域時，霧化的包衣液被噴射到顆粒表面並在微丸表面鋪展，隨著介質蒸發,形成「一小塊一小塊」的衣膜，當顆粒連續循環地通過包衣區域,衣膜厚度穩定地增加,最終形成均勻連續的衣膜。
對於水分散體包衣，聚合物在包衣液中是以10nm～1μm的膠態粒子形式存在，因此成膜機制與溶液型包衣方法有顯著區別。溶液型包衣主要通過聚合物分子鏈脫溶劑化、交鏈堆積排列而成膜。水分散體成膜過程則可分為三個階段：1)包衣液霧化液滴在底物表面鋪展；2)水分蒸發，聚合物膠態粒子緊密堆積；3)粒子在毛細管壓力作用下變形、融合，相鄰粒子間聚合物分子鏈交叉擴散，形成連續的衣膜。第三階段也稱為膜癒合過程(Curing)，是水分散體包衣成膜的關鍵步驟。膜癒合往往伴隨包衣過程而進行，膜癒合程度與包衣溫度有密切關係。包衣過程中，物料溫度通常應高於水分散體最低成膜溫度10～15℃才能達到良好的成膜效果，在最低成膜溫度以下聚合物粒子不能變形融合而成膜，衣膜可能出現裂縫而影響製劑釋葯特性，因此物料溫度的監控對於包衣膜質量至關重要。
三、工藝因素
流化床包衣工藝的優化，通常是在充分了解底物和包衣處方性質的基礎上，調節乾燥效率和噴液效率之間的平衡，以達到一個最適合包衣成膜的物料溫度。作為生產工藝，噴液效率最大化有利於縮短生產周期，因此優化工藝的思路通常是：1)根據包衣處方選擇合理的物料溫度；2)根據噴槍類型和包衣液粘性最大化噴液效率；3)在此基礎上調節乾燥效率，以達到所需的物料溫度。進風/物料溫度、風量、霧化壓力和噴液速率等均需要優化定量控制。
噴液速率取決於三個限速因素：乾燥效率、噴槍霧化能力、包衣液粘性，在流化床包衣系統中，乾燥效率和噴槍霧化能力的可調性是很大的，很多情況下噴液速率的限速因素是包衣液粘性。比如有些處方在包衣過程中只能採用較低噴液速率，出風相對濕度很低，但物料已接近於粘結，因此處方需要加入比較多抗粘劑才能達到包衣要求，否則工藝周期太長，而且生產放大過程中由於料床高度增加，粘結問題會變得更加突出。
包衣液通過壓縮空氣霧化成細小的液滴，霧化壓力和氣體量決定液滴的大小，液滴越細，形成的衣膜越緻密，理想的液滴大小在5－20μm。實際應用中，包衣液滴的大小應根據顆粒粒徑來選擇。粒徑較大的顆粒包衣時不需要霧化得太細的液滴，但對於小顆粒(250μm或更小)，需要較高的霧化壓力使形成較小液滴，以避免顆粒產生粘連現象，通常認為液滴大小應為顆粒粒徑的1/50左右。霧化液滴大小還與噴液速率有關，相同霧化壓力下，液滴的大小會隨著噴液速率提高而有所變大。因此，包衣過程中在提高噴液速率時，如果希望保持相同的液滴大小，那麼同時也需要相應地提高霧化壓力。液滴大小也由包衣液性質(如粘度和表面張力)決定，不同包衣材料或處方在相同的霧化條件下，形成的液滴大小都不相同。鑒於這個原因，液滴大小通常根據經驗來選擇的，而不是通過純粹的數學概念來決定。通常可以參考一些噴槍製造廠家的液滴大小－霧化壓力關係圖，以幫助了解噴槍的霧化能力。
包衣介質的蒸發速率能顯著影響衣膜質量，流化床乾燥效率包括三個因素：進風風量、進風溫度、進風相對濕度。進風濕度的控制往往容易被忽略，季節性濕度變化可能造成乾燥效率的明顯變化。濕度過大降低乾燥效率，如保持相同的噴液效率可能造成顆粒粘結，濕度過低則可能產生靜電問題。而且濕度的波動也可能影響最終產品的水分殘留量，進而影響產品穩定性。對於有機溶液包衣，通常選擇較低的進風溫度，加上有機溶劑蒸發會降低底物周圍的局部空氣溫度，當降至低於露點溫度時，有可能導致在底物表面形成冷凝水，使衣膜的連續性受到破壞。因此應通過除濕盡量保持進風的濕度一致，但不要求去除所有濕度，一定量的濕度有利於消除包衣過程的靜電問題，進風過於乾燥時可能還需要進行加濕。流化床包衣通常控制進風露點在8～10℃左右。
四、底物因素
除包衣處方和工藝外，底物的性質也會顯著影響包衣質量，控制批間物料性質(如粒徑、密度、脆碎度等)的穩定，是保證包衣重現性的重要前提。
根據不同的包衣材料，衣膜厚度通常為10－20μm。相同包衣增重下，衣膜厚度取決於底物的比表面積大小。底物比表面積的影響因素包括粒徑、形狀、孔隙率和脆碎度，而且首先取決於粒徑大小。粒徑越小，比表面積越大，所需包衣材料越多(見表1)。包衣液都有一定濃度，有機溶液通常為5-10%，水分散體為10-20%，包衣增重越大則包衣液用量大大增加，可能因為工藝時間過長而給生產帶來困難。而且，隨著底物粒徑的減少，避免顆粒粘連的難度增加。因此在符合灌裝膠囊的前提下，應盡量使用大顆粒，以節約包衣材料，縮短工藝時間。
目前工業應用上微丸粒徑大多在1mm左右。還應注意顆粒的粒徑分佈，如果粒徑分佈不均勻，可能出現大粒徑顆粒包衣程度高，而小粒徑顆粒包衣程度低的現象，因此通常需要通過顆粒篩分使粒徑分佈盡量窄，有利於批內的包衣均勻性和批間重現性。
顆粒脆碎度在流化床包衣中應引起重視，脆碎度不好會造成顆粒比表面積的變化，而且破碎的藥物層碎片可能會在包衣過程中進入衣膜，從而影響衣膜的滲透性。目前還沒有標準的測定顆粒脆碎度的方法，可以在實際的流化床包衣條件下，不噴包衣液，讓微丸流化10－15分鐘，篩分細粉后測定脆碎度，通常脆碎度應小於1%。如果顆粒脆碎度不理想，在包衣過程中應盡量採用較低的進風風量和霧化壓力。顆粒表面存在空隙則產生另一個問題，即一定量的包衣液可能會消耗到用於填補這些空隙，使衣膜厚度受到影響。另外較大的空隙可能難以填滿，從而導致衣膜的連續性不好。
功能包衣前，可以先對顆粒進行隔離層包衣，有助於：1)避免水敏感性藥物在包衣過程中降解；2)避免藥物隨介質蒸發而遷移入衣膜；3)提高顆粒的表面平整性，減小孔隙率，保證衣膜連續性；4)降低顆粒脆碎度，避免包衣過程中的破碎現象。通常選擇低粘度聚合物(如HPMC)的水溶液進行隔離層包衣。
藥物理化性質如溶解性、熔點、對溫度和濕度的穩定性等，也是選擇包衣處方和工藝參數時應考慮的因素。對含水溶性較好藥物的顆粒進行水性包衣，為了避免藥物隨著水分蒸發遷移進入衣膜，在包衣初始階段保持較慢噴液速率，並提高進風溫度和物料溫度，直至形成較薄的隔離衣后(1～2%)，進一步包衣過程中即可提高噴液速率，降低進風溫度至包衣結束。
五、大生產化
流化床包衣工藝放大生產是否成功，很大程度取決於實驗工藝的成熟程度，物料及工藝的影響因素都要很好地考慮。例如物料脆碎度的影響，在大生產化時由於噴槍壓縮空氣氣量的提高會變得更顯著。另外如果藥物釋放曲線對於包衣工藝條件的變化非常敏感，大生產化也會是個挑戰。鑒於這些原因，處方和工藝研究在實驗過程中一定要相當完善。
三種流化床技術中，頂噴工藝放大生產相對容易，但頂噴通常不適用於緩釋等高要求的包衣工藝。頂噴工藝放大過程中，保持穿過物料槽底盤的氣流線速度不變，因此進風風量的放大倍數相當於底盤面積的放大倍數。噴射速率的放大倍數一般根據進風流量的增加來計算，而不是根據批量的增加。為提高生產效率，可增加噴槍的噴嘴數以擴大包衣區域，一般增至3或6頭噴嘴。
底噴工藝放大，難點主要是從實驗設備放大至中試設備，對於6」、7」、9」及12」(空氣分配底盤直徑，一英寸相當於2.54cm)的實驗型設備，所用噴槍尺寸相同，最多消耗的霧化壓縮空氣量大約是8m3/h；而在中試18」和生產型24」、32」、46」的底噴裝置中採用高速噴槍，大約消耗50m3/h的霧化氣量，以滿足較高噴液速率的需要。霧化氣量的不同可能使物料磨損程度有所差異，而且霧化過程中對包衣液的蒸發率不同。另外，實驗設備中物料床高度為150－200mm，而在18」或更大的底噴裝置中，為400－500mm或更高。鑒於這兩個原因，從實驗型工藝放大到18」的設備是最大挑戰。繼續放大至24」、32」或46」的生產型設備，相對容易預測。因為生產型設備所用的隔圈與噴槍尺寸和18」的樣，只是數量增加了。比如24」採用2個隔圈和噴槍，32」採用3個隔圈和噴槍，42」採用7個隔圈和噴槍，所以很多工藝參數包括乾燥效率和噴液效率都可以按照噴槍的倍數進行放大。例如，在18」底噴裝置中噴射速率為400g/min，當放大樣至7個隔圈和噴槍的46」設備，則噴液速率將是2800g/min。進風流量放大也依據相同規律，是18」設備的倍數。例如，18」設備中採用1000m3/h，則在32」中採用3000m3/h，46」中採用7000m3/h，使隔圈內進風氣流的線速度相近，因此顆粒通過包衣區域的速度也相似。隔圈高度在中試及大生產工藝中是一樣的，以保證在包衣區域內部顆粒的分佈密度相近。
在三種技術中，切線噴的機械力對物料來講是最大的。轉盤旋轉速度是個可變數，工藝放大至生產設備時，應保證線速不變。實驗設備中的線速度可用下列公式計算：Vr=(πd)N/60，Vr=線速度(m/sec)，d=轉盤直徑(m)，N=轉盤轉速(轉/min)。大生產設備的轉盤直徑是可知的，保持徑向速度不變，就可求得N，以保證大小設備中徑向速度恆定。
六、總結
由於流化床設備較高的乾燥效率，顆粒懸浮分散在氣流中進行包衣，使得這一技術能廣泛地適用於對小至100μm的顆粒進行包衣。合理優化的包衣處方、顆粒性質和包衣工藝參數，是保證衣膜質量和重現性的關鍵。
