口服液製劑工藝與設備的合理性

tags:    時間:2014-03-12 01:42:34
口服液製劑工藝與設備的合理性簡介
     以口服液製劑的工藝要求為切入點,從合理性角度對洗瓶機、隧道式(消毒)滅菌乾燥機與灌軋機所存在的問題作了探討,同時也提出了最終滅菌口服液藥品工省去……
口服液製劑工藝與設備的合理性正文
    

以口服液製劑的工藝要求為切入點,從合理性角度對洗瓶機、隧道式(消毒)滅菌乾燥機與灌軋機所存在的問題作了探討,同時也提出了最終滅菌口服液藥品工省去滅菌乾燥機工序的觀點。

在當前製藥行業的口服液製劑項目中,對其設備與工藝的配備是眾說紛紜,各執己見。根據GMP和《生產質量管理規範實施指南》對口服液製劑列入非無菌藥品類規定,其最高潔凈級別也只有10萬級。就當今口服液製劑項目的工藝與設備配置存在問題來看,有些項目在配置隧道內潔凈空氣時,仍選配有100級層流;有些單位在配置隧道烘箱的(滅菌)乾燥控制時,仍按瓶去熱原的配置,即「350℃持續5min」;有些設備在配置口服液瓶的洗瓶機時,仍按抗生素瓶要求(一超+三水三氣)或在循環水系統仍用0.22μm過濾。這些配置是否有此必要?筆者認為,在符合GMP的同時,也要符合藥品生產工藝的實際,更要考慮到其經濟性和合理性。

1、口服液製劑的工藝要求

在《藥品生產質量管理規範實施指南》中明確規定:口服液因藥物性能不同,其製劑工藝及生產環境的潔凈級別也不同。非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬級,最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬級。然而,非最終滅菌口服液體藥品與最終滅菌口服液體藥品的工藝區別之一,就是灌軋工藝后的滅菌過程。

在口服液製劑工藝要求下,其設備配置可有洗瓶機、隧道烘箱、灌軋機、鋁蓋消毒櫃以及雙扉滅菌櫃等。其中:對洗瓶機來說,主要考慮到不溶性微粒的控制;對隧道烘箱來說,主要考慮到熱分佈試驗和風口過濾效果;對灌軋機來說,主要考慮到灌裝精度和軋蓋效果;對雙扉滅菌櫃來說,主要考慮到熱分佈和熱穿透試驗。

但是,口服液製劑生產工藝和設備合理配置的前題是非無菌藥品類生產,其最高潔凈級別也只有10萬級。通常用於暴露工序潔凈度為30萬級。我們只有以此前題為出發點,才能合理有效地把設備與工藝結合起來。

2、口服液製劑生產設備概要

口服液製劑生產線主要設備的來源有二類:一類是從抗生素瓶粉針生產線設備演變而來,只是把分裝頭改為液體蠕動和去消蓋膠塞工位而已,同時把軋蓋部分與灌裝合而為一;另一類是借鑒安瓿洗烘灌封聯動機組及糖漿劑設備演變而來,只是把拉絲封口改為軋蓋機構或借鑒糖漿劑設備中而已,同時增加了軋蓋部分。這二類設備的套用時,根據口服液直口瓶的特點和工藝要求,改進了洗瓶機部分。其中:(1)從抗生素瓶粉針生產線演變而來的口服液製劑生產線,其特點是使用維修方便、運行穩定可靠、機構簡單實用、使用壽命長和單機聯線皆宜。主要組成由迴轉式清洗機、隧道式滅菌和迴轉式口服液灌軋機等組成;(2)從安瓿洗烘灌封聯動機組及糖漿劑設備演變而來的口服液製劑生產線,其特點是自動化程度較高、運行穩定可靠和生產效率高。主要組成由立式超聲波清洗機、遠紅外滅菌乾燥機、口服液灌軋機等組成。


3、對口服液製劑生產設備存在問題的探討

根據筆者的調研和考察,在口服液製劑設備的配置上眾說紛紜,根據「口服液製劑生產工藝和設備合理配置的前題是處非無菌藥品類生產,其最高潔凈級別也只有10萬級。通常用於暴露工序潔凈度為30萬級。」結合目前設備實際情況和操作使用的弊端,對口服液製劑生產設備配置所存在問題大致歸納如下:

(1)在配置滅菌乾燥機箱內潔凈空氣製備時,仍選配100級層流;(2)在配置滅菌乾燥機箱的滅菌乾燥控制時,仍按抗生素瓶去熱原配置「350℃持續5min」或其它控制;(3)在配置口服液瓶的洗瓶機時,仍按西林瓶要求(一超+三水三氣)或在循環水系統上仍用0.22μm過濾。

試問,以上設備是否有必要如此高的配置?筆者感到只要既符合GMP要求和藥品生產工藝的實際,又要考慮到經濟性和合理性。這樣,對口服液製劑主要設備的配置就應降一個級別,使其更符合口服液製劑生產工藝的實際要求。

3.1、口服液瓶的洗瓶機所存在的問題

口服液瓶的洗瓶機,它使清洗后的口服液瓶澄明度和不溶性微粒符合相應標準。口服液瓶的洗瓶機主要形式有迴轉氣水噴射式(三水三氣)和超聲波迴轉氣水噴射式(一超+三水三氣)二種。關於口服液瓶洗瓶機的有些問題提出探討:

(1)基於常用的口服液瓶已有國家標準,即「管制口服液瓶」(A型和C型)(YY0056-91)。同時,用管制法製得口服液瓶在出廠時已較潔凈。所以,延用過去較難清洗模製西林瓶一套

(一超+三水三氣)方法似乎有些浪費。當時(一超+三水三氣)的西林瓶清洗法是根據模製抗生素瓶的實際所研製的,而現在有的軌道式抗生素瓶洗瓶機也只用(一超+四工位水氣)方法,其四工位水氣即二水二氣,用此法清洗后的抗生素瓶經驗證均達到1萬級潔凈度和粉針工藝的相應指標。何況口服液瓶清洗的指標遠比粉針劑中抗生素瓶瓶清洗的指標低,故從節約水、提高生產率角度出發,筆者認為口服液瓶洗瓶機只需(一超+二水二氣)清洗法已足夠。故葯機生產廠應結合口服液製劑實際工藝要求出發,研製(一超+二水二氣)的口服液瓶洗瓶機,。

(2)有些口服液瓶洗瓶機仍按抗生素瓶要求,在循環水系統仍用0.22μm過濾配置。這樣配置浪費過濾器,由於抗生素瓶要求循環水系統中有注射用水及洗后瓶需100級層流保護,而口服液的配製是用純化水,其配液系統常用0.45μm的過濾,同時口服液製劑最高暴露工序潔凈度只有10萬級。故從配置和工藝匹配以及節省運行費用出發,只要配0.45μm過濾器作循環即可。

筆者認為設備的配置應根據生產工藝實際要求出發,通過設備性能驗證和生產實踐檢驗,確定口服液瓶的洗瓶機的配置。以求節約和減少運行費用,更經濟更合理的配置。

3.2、隧道式(消毒)滅菌乾燥機所存在的問題探討

隧道式滅菌乾燥機又稱口服液瓶乾熱(消毒)滅菌烘箱,它是對口服液瓶進行乾燥及殺滅細菌。該類隧道式有二種,一種是熱空氣循環,另一種是遠紅外熱輻射;前者利用乾熱高溫空氣經傳熱完成乾燥和(消毒)滅菌要求,後者利用吸收熱輻射實現乾燥和(消毒)滅菌要求,其各具特點。關於口服液瓶隧道式滅菌乾燥機的有些問題提出探討:

(1)根據GMP和《藥品生產質量管理規範實施指南》對口服液製劑列入非無菌藥品類,對其生產環境要求是:非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬級,最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬級。然而,國內許多葯機廠在配置口服液瓶隧道式滅菌乾燥機時仍設有100級高效層流,這樣設置增加了運行費用,並無此必要。因為設計工藝布局時,對非最終滅菌口服液體藥品從洗瓶段至灌軋段均列為10萬級,隧道式殺菌乾燥機採集的風管進風已達10萬級,故能滿足工藝要求。所以在設備配置上,筆者認為對最終滅菌口服液體藥品在定購隧道式滅菌乾燥機就不設高效過濾器,直接進潔凈室內風;對非最終滅菌口服液體藥品在定購隧道式滅菌乾燥機就不設高效過濾器或只設亞高效過濾器。

(2)關於口服液瓶滅菌乾燥的工藝控制。由於口服液瓶只需滅菌乾燥,不需去熱原。所以是否有必要套用抗生素瓶去熱原的滅菌乾燥溫度時間為350℃持續5min?或套用安瓿去熱原的滅菌乾燥溫度時間為300℃持續4min?這一關係到配置設備符合GMP和生產工藝實際要求的同時,還要考慮經濟性和合理性。根據大都口服液製劑生產的經驗,一般認為口服液瓶(消毒)滅菌乾燥的溫度時間為250℃持續5min即可。

筆者認為,現在對此類設備還命名為隧道式滅菌乾燥機是不妥的,該工段只是對口服液瓶消毒,故筆者認為此類設備還命名為隧道式消毒乾燥機為妥。因此,使用企業應根據生產工藝實際要求出發,通過生產實踐分析檢驗和生物測定,確定符合口服液製劑質量標準,確定隧道式滅菌乾燥機是否需過濾器和過濾器的級別。同時,確定隧道式滅菌乾燥機的滅菌乾燥的溫度時間。有利於節約能源和減少運行費用,更經濟更合理的配置。


3.3、口服液灌軋機所存在的問題探討

口服液灌軋機是對經過濾檢驗合格后的藥液定量灌裝於口服液瓶后立即扣蓋軋邊,其質量要求裝量準確,軋蓋嚴密不滲漏。口服液灌軋機的機型來源主要有二類:一類是從抗生素瓶粉針分裝機演變而來,把分裝頭改為液體蠕動泵和去蓋膠塞工位為軋蓋工位;另一類是借鑒安瓿洗烘灌封聯動機組及糖漿劑設備中灌封機演變而來,只是把安瓿灌封中拉絲封口改為軋蓋機構或套用糖漿劑迴轉式灌封機而已。此外還有直線式灌封機或一類二類設備的組合。

基於口服液瓶和相應鋁蓋的種類較多,故口服液灌軋機大致相對情況下也略有不同。常用的口服液瓶為「管制口服液瓶」(A型和C型)(YY0056-91)及相應的易撕拉鋁蓋,以此類口服液瓶和易撕拉鋁蓋為常見。當然,還有螺口式口服液瓶及相應的鋁旋蓋。

口服液灌軋機主要功能部分是灌裝頭,灌裝頭的形式有蠕動泵和容積式(玻璃、不鏽鋼、陶瓷泵)。近年來,只是以陶瓷泵與蠕動泵為多,但輸液管使用壽命短,調換成本相應較高。

當選用容積式口服液灌軋機應注意二點:一是料液桶是否能設計帶有清洗球的SIP系統,這需要使用方頓促葯機製造廠去完成。二是機器檯面應有積液翻邊結構,並有傾斜下水孔,同時檯面與下箱體應相應密封。

4、對最終滅菌口服液藥品工省去滅菌乾燥機工序的探討

對大部分口服液劑產品來說,皆以最終滅菌型為主,最終須經水浴式蒸汽滅菌櫃滅(殺)菌檢漏后才出廠。其中,由於口服液瓶子的乾燥工序只是起殺菌和水分控制的作用,並不要控制乾燥指標,因其後還經液體灌裝。由此看來,可省去來菌乾燥工序,只要控制好洗瓶后的澄明度和不溶性微粒能符合相應標準便可,同時在洗瓶機末端再增加「氣吹」工序控制含水量就可進入灌裝工序。也由於口服液劑最終需經水浴式蒸汽滅菌櫃滅櫃處理(這裡是殺菌,而非去熱原滅菌),故筆者認為口服液瓶的乾燥工序可省去。據悉,廣東有二家口服液生產廠家用「省去乾燥工序」的方法生產口服液劑產品均能通過GMP驗收。生產實踐表明,此法能行。當然,此法有待於監督、藥廠QA等相應機構溝通和協調才能形成一個實用、節能和可靠的模式,才能真正應用於最終滅菌口服液藥品的生產。

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